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公司新聞

【鼎晶快報*2017.10月刊】行業風向

發布時間:[2017-11-02 ]

1有效率90%!肺癌新靶向藥勞拉替尼Lorlatinib療效顯著

在近日舉行的第18屆世界肺癌大會上,一款全新的針對ALK患者的抗癌藥--勞拉替尼(Lorlatinib)公布重磅二期臨床數據:針對不同類型的ALK患者,有效率最高達90%!

肺癌中的特殊群體--ALK陽性非小細胞肺癌

肺癌是全球癌癥死亡的主要原因,也是中國癌癥中的“頭號殺手”。目前,肺癌的標準治療方法有四種:手術、化療、放療和靶向治療(免疫治療作為一種新型療法前景廣闊,但在國內還較為滯后)。

肺癌中,非小細胞肺癌(NSCLC)是最常見的類型,占所有肺癌比例的85-90%,其中大約有3-8%攜帶ALK基因突變。ALK與血液、間質和實體三大類型腫瘤相關,在多種腫瘤細胞中高表達,因此也是一個關鍵的癌癥治療靶點。

據統計,2015年中國約有73萬人患上肺癌,其中就有將近58.4萬人為非小細胞肺癌,這當中又有3.27萬屬于ALK基因突變肺癌。

相較無ALK基因突變的患者,ALK陽性非小細胞肺癌患者的治療選擇曾非常有限,出現腦轉移的幾率更高,直至ALK靶向藥物出現,情況才得以改觀。

ALK陽性非小細胞肺癌的靶向治療

目前,靶向藥物是ALK基因突變肺癌患者的首選治療方案。其一線靶向藥物為克唑替尼(Crizotinib),2011年在美國上市后引起轟動,徹底改變了攜帶ALK染色體重組的晚期非小細胞肺癌患者的治療。不過,該藥的局限性在于,大部分患者在接受治療后的12個月內就產生耐藥,并發生獲得性耐藥突變,在發生腦轉移的患者中的療效更是十分有限。

于是,科學家們又研制出了多個療效好、毒性低的第二代ALK抑制劑,如Ceritinib、Alectinib、Brigatinib等。2017年6月22日更新的《NCCN非小細胞肺癌臨床實踐指南》(2017.V7)版本中,正式確立Alectinib為ALK陽性的非小細胞肺癌患者一線治療的地位(1級推薦),推翻了Crizotinib長期“霸主”地位。

耐藥難題,催生第三代ALK抑制劑

為了應對經克唑替尼及第二代ALK抑制劑治療后耐藥,以及出現中樞神經系統轉移的非小細胞肺癌患者,科學家們繼續研發第三代ALK抑制劑--Lorlatinib。作為新一代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制劑,lorlatinib專門用于抑制可以驅使腫瘤對其它ALK抑制劑耐藥并穿透血腦屏障的基因突變,在2期臨床試驗中顯示出對肺腫瘤和腦轉移的持久療效。

該試驗包含了275名NSCLC患者,根據生物標志物(ALK陽性或ROS1陽性)和之前的治療被歸為6個隊列。試驗數據表明:

 ·Lorlatinib在未經治療的ALK陽性患者中的總緩解率(ORR)為90%,同時其顱內總緩解率(IC-ORR)為75%;

·對于既往以克唑替尼治療過的ALK陽性患者,不管是否有過化療,Lorlatinib治療的總緩解率為69%,顱內總緩解率為68%;

·在既往以非克唑替尼ALK抑制劑治療過的ALK陽性患者中,不管是否有過化療,其總緩解率為33%;

·而對于ROS1陽性患者,不管以前是否接受過治療,其總緩解率為36%。


2無創產前基因測序需求分析,市場需求旺盛

無創產前基因測序技術優勢

胎兒的DNA是游離片段,片段很小,人的基因組中還有大量重復序列,在二代測序技術出現之前根本無法準確而穩定的通過母親的外周血檢測胎兒的基因組。通常采用的羊膜腔穿刺等檢測手段,雖然檢測的準確率也很高,但是存在著手術的流產風險。

無創DNA產前檢測技術通過采取孕婦靜脈血,利用二代DNA測序技術對母體外周血漿中的游離DNA片段(包含胎兒游離DNA)進行測序,并將測序結果進行生物信息分析,可以從中得到胎兒的遺傳信息,從而檢測胎兒是否有染色體異常的疾病。

另外,傳統的血清學篩查方法是根據孕婦的年齡、孕周、激素水平以及體重等參數進行計算得出結果,其假陽性率較高,也存在較大的漏檢風險;而傳統的產前診斷采用侵入性取樣方法,如絨毛取樣、羊水穿刺和胎兒臍靜脈穿刺等,這些操作雖然可以確診胎兒是否患有染色體非整倍體,但穿刺傷口可能導致感染、一定幾率的流產等風險。

所以,相比于傳統的檢測方法,無創產前基因檢測只需抽取5-10ml母體靜脈血,做到無創傷取樣,避免了流產風險和宮內感染的可能性。同時,基于高通量測序技術,無創產前基因檢測準確率達到99%以上,且懷孕12周即可接受無創產前基因檢測,能夠盡早的發現問題,及早預防治療。

目前應用最廣泛的基因檢測主要為篩查出腹中胎兒的先天性疾病、預測未來罹患某些癌癥的概率、評估使用某些藥物的療效和副反應。

無創產前基因測序市場需求

二胎政策實施后,中國將有9000萬女性能夠生二胎,這相當于德國的總人口數。在這9000萬女性中,60%的女性年齡至少在35歲(即有5400萬高齡產婦),這會增加她們在懷孕期間患并發癥的風險。

據統計,2016年,我國共有1846萬小孩出生,其中大約有276萬高齡高危產婦,1570萬普通產婦。2016年我國高齡產婦無創產前基因測序滲透率大概在20%左右,而非高齡產婦無創產前基因測序滲透率大概在3%左右,因此可以大致得知我國無創產前基因測序市場規模約為28.64億元。

2017年1-5月,由于二胎政策的逐漸深入,全國住院分娩活產數達到740.7萬人,較去年同期增加了7.8%。根據人口預測,近期將出現生育高峰,而其中有部分產婦為高齡二胎產婦。因此照著這個趨勢下去,預計2017年到2020年,高齡孕產婦每年將達到300萬人以上,約是往年的1.3倍,對產科、兒科服務量與安全提出挑戰。因此隨著技術的成熟,市場的需求將會更大。

可以預見,2017-2022年,我國將迎來生育高峰期,到2022年,我國新出口人數大概在2000-2200萬人之間,因此按照之前的換算比例,2022年,我國無創產前檢測市場容量大致在121.77-243.54億元之間。


3液體活檢新應用:精準治療兒童眼科腫瘤

20世紀80年代后期,視網膜母細胞瘤(retinoblastoma protein )是最早確定遺傳基因的癌癥之一(RB1基因)。隨后,科學家發現RB1基因的體細胞突變與許多其他類型的癌癥有關。例如一些肺癌,乳腺癌,骨肉瘤和黑色素瘤中,已經報道了RB1基因的突變。RB1基因的發現推進了腫瘤的個體化治療時代,從根本上改變了乳腺癌,肺癌等癌癥的精準治療。

但在視網膜中出現這些罕見腫瘤的兒童們至今尚未能獲益于這一波精準診斷和治療方法。這在很大程度上是因為醫生無法在保存眼睛的同時進行腫瘤活檢以獲得可以指導治療的基因信息。

最近,洛杉磯兒童醫院(Children’s Hospital Los Angeles)的一名年輕腫瘤學家Jesse Berry博士憑直覺進行了一項研究,她巧妙地使用了在化療期間從眼睛中去除的液體作為檢測樣本,過去這些液體通常直接被丟棄。從這些液體中發現的DNA與腫瘤中發現的DNA相匹配,這一發現可能使新的液體活檢成為可能。這項前期研究近期發表在JAMA眼科雜志(JAMA Ophthalmology)上,其初步結果顯示有可能開發出一種安全無創的方法來進行視網膜母細胞瘤腫瘤活檢。

36歲的Jesse Berry博士是南加州大學Roski眼科研究所(University of Southern California’s Roski Eye Institute)助理教授,洛杉磯兒童醫院(CHLA)兒科眼科腫瘤醫生。她長期以來一直苦惱于無法告訴那些患視網膜母細胞瘤的孩子的父母們治療的預后。即使在看起來相同的情況下,一些患者對標準化療很快反應,病情迅速好轉,而其他患者經過多年的艱難治療也沒有積極反應。在其他癌癥中,腫瘤組織活檢可以指導腫瘤學家采取最佳治療方案。但是,視網膜是眼球后部薄薄的一層神經細胞,對其進行組織活檢可能導致腫瘤細胞釋放到身體和大腦的其余部分,造成癌癥擴散。

“對視網膜母細胞瘤基因的了解,開辟了腫瘤基因的研究領域,使許多癌癥患者受益匪淺,但卻未能使視網膜母細胞瘤患者受益“,Berry博士說:“這很有諷刺意味”。

幾年前,Berry博士對視網膜母細胞瘤患者的眼睛進行常規化療注射,在這個過程中她需要首先移除極少量的液體。 “當我丟棄含有液體的注射器時,一個想法閃過——也許在這些液體中會有一些有用的東西”,她說: “那天晚上我就開始寫我的研究計劃。”

視網膜母細胞瘤是最常見的兒科癌癥之一,但仍相對罕見。它每年影響美國約300名兒童,其中大多數在五歲以下。在許多發展中國家,視網膜母細胞瘤仍然是致命的疾病,由于延誤就醫,腫瘤往往可以進展到突出到眼球外。而在美國,生存率接近98%。

但許多患有侵略性腫瘤的兒童,如Berry在2015年治療的4歲的Damian Salgado,仍然必須進行眼球摘除手術。不幸中的幸運是,Damian失去的眼睛成為了新研究的關鍵。

Damian出生于2013年6月,他患有染色體缺失和發育遲緩。在2015年,Damian的母親Kati Parra女士注意到她兒子的眼睛看起來奇怪。 “有一種眩光,”她說。她和她的丈夫四處尋醫,從他們拉斯維加斯的兒科醫生轉到一名眼科醫生,然后找到了一名視網膜專家,最后到了洛杉磯兒童醫院,這是北美屈指可數的幾家專門從事視網膜母細胞瘤治療的兒童醫院之一。

MRI顯示癌癥幸好沒有轉移到Damian的大腦。但腫瘤已經進展得太大,他們不得不立即摘除Damian的右眼。Damian后續接受了六輪化療,以確保消除所有的癌癥細胞。Damian已經無癌生存了兩年,他現在在學前班,并且像許多4歲的孩子一樣,著迷于消防車、警車以及爸爸手機上的游戲。

Parra女士表示,她決定允許Damian的眼睛和眼睛液體被用于Berry博士的概念驗證研究(他是三名患者之一),因為她不希望其他父母經歷她所經歷的痛苦。這些患病兒童會遭遇實際生活的挑戰,比如Damian厭惡騎自行車是因為缺乏對視覺深度的判斷。還包括悲傷,因為她依然為兒子失去眼睛感到悲痛。“我們每天都要面對,”她說:“我們每天把他的假眼取出來,清理干凈,然后度過每一天。“

Berry博士說,很少人相信她們能夠在眼內液體——房水中找到腫瘤DNA。房水位于與視網膜腫瘤不同的腔體內,而且他們知道,即使房水中有腫瘤DNA,也將只是以很難檢測的微小片段形式存在。

負責CHLA的視網膜母細胞瘤計劃和南加州大學Roski眼科研究所眼科腫瘤服務的Jonathan Kim博士也是該研究的一員。她們合作檢測到了房水中的腫瘤DNA,這些微小片段可能是腫瘤細胞死亡和分解時被釋放出來的。

新的液體活檢技術可能向視網膜母細胞瘤患者提供更個體化的、基于基因的癌癥治療的第一步,這將有望保住更多患者的視力和眼睛。在侵略性超常的腫瘤的情況下,當眼睛已經不可挽救時,這一信息允許醫生盡早移除眼睛,使孩子免受多年不必要的化療。

Berry博士說:“作為一名醫生,當你已經奮戰三年試圖挽救這只眼睛時,最后決定進行摘除手術是讓人備受打擊的。”

標準化療藥物不能專門阻斷視網膜母細胞瘤腫瘤,而是廣泛地抑制DNA復制。因此化療的效果因人而異。Berry說,約50%至70%的侵襲性腫瘤患者對標準化療無反應,導致腫瘤復發。對于化療無效的患兒,可以選擇使用冷凍治療和激光治療和放療——最后的方法是手術去除受影響的眼睛。另一方面,化療也會導致許多副作用,如貧血、感染、脫發和骨髓損傷。

通過Kim博士和Berry博士開發的液體活檢方法,眼科醫生相對簡單的進行房水采樣,然后交給具有適當專業知識的基因實驗室進行遺傳針對測試。有望能夠發現能特異性地針對視網膜母細胞瘤的精準治療方法,以及關于哪些腫瘤可能對化療有抵抗的信息。

視網膜母細胞瘤專家對這一發現感到興奮,因為他們以往不能夠在不摘除眼球的情況下獲得該腫瘤樣本。

我們希望視網膜母細胞瘤的診斷測試和治療方法早日開發成功,使更多兒童能夠保住眼睛和寶貴的視力。


4NIH11家藥企攜手推進免疫療法

美國國立衛生研究院(NIH)與11家知名生物制藥公司建立了“加速癌癥治療的合作伙伴關系”(Partnership for Accelerating Cancer Therapies, PACT),這是一項為期5年、耗資2.15億美元的公共與私人研究機構的合作,是美國“癌癥登月計劃”(Cancer Moonshot)的一部分。

PACT將首先關注在識別、開發和驗證標準化的疾病和治療響應的生物標志物,推進新的免疫療法。這項合作伙伴關系將由美國國立衛生研究院基金會(FNIH)管理,美國FDA擔任咨詢職務。

“這項新的公共與私人合作伙伴關系是抗癌領域的重大進步,也能真正助力推進免疫治療,”代理衛生與公共服務部(HHS)部長Eric Hargan博士表示:“我們對這一合作伙伴關系感到興奮,這將加強已經在HHS上進行的努力。”

新的免疫療法已經在某些癌癥病例中產生了顯著的效果。這也是生物制藥公司大力投資的焦點,為那些對其它療法沒有響應的患者提供新的治療選擇。但免疫療法并不是適合所有的患者。開發并標準化生物標志物來了解免疫療法如何在部分患者中起效,并預測患者對治療的反應,是最大化從該療法中受益的人群的迫切需求。

“我們已經看到免疫療法的顯著反應,通常可以徹底根除某些患者的癌癥,”NIH院長Francis S. Collins博士說:“我們需要為更多的人和更多類型的癌癥帶來這種成功和希望,而且我們需要盡快做到這一點。像PACT這樣的系統方法將有助于我們更快地取得成功。”

PACT將促進生物標志物的系統和統一的臨床檢測,以促進我們對癌癥治療響應和耐藥機制的理解。在該合作下進行的研究還會通過定義一系列在各種研究中進行測試的標準化生物標志物,將免疫和其他相關腫瘤生物標志物整合到臨床試驗中。這種方法可以實現一致的數據生成和統一的檢測方法,以支持數據的重現性、跨試驗數據的可比性,以及發現和驗證用于免疫療法和相關組合治療的新的生物標志物。PACT還將促進所有相關方的信息共享,更好地協調臨床工作,調整研究方法,減少重復,并進行更多的高質量試驗。

“這一復雜的科學和組織挑戰無法被任何一個單獨行動的組織有效地解決,”FNIH總裁兼執行董事Maria C. Freire博士說:“相反,它需要公共和私人合作伙伴投入精力和資源緊密合作。”

PACT項目的合作伙伴包括艾伯維(AbbVie)、安進(Amgen)、勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)、百時美施貴寶(Bristol-Myers Squibb)、Celgene、羅氏成員基因泰克(Genentech)、Gilead Sciences、葛蘭素史克(GlaxoSmithKline)、強生旗下楊森(Janssen)公司、諾華(Novartis)生物醫學研究所和輝瑞(Pfizer)公司。制藥研究和制造商協會(PhRMA)還會提供額外的支持。這11家合作伙伴將通過FNIH每年投入100萬美元,持續五年,實現私營部門總投資5500萬美元。NIH將在資金可用的情況下在五年內投入1.6億美元。

NIH的美國國家癌癥研究所(NCI)最近頒發了合作協議,五年出資5360萬美元以支持4個癌癥免疫監測和分析中心(CIMAC)和癌癥免疫數據共享(CIDC)。這4個CIMAC和CIDC將形成一個實驗中心網絡,支持成人和兒童免疫療法試驗。 CIMAC的研究人員將進行深度腫瘤和免疫分析,所得數據將收集在CIDC數據庫中,用于探索免疫反應的生物標志物。這一網絡也將為PACT項目需要的核心實驗室、檢測開發和數據庫功能提供基礎。

NCI合作協議的4所CIMAC和CIDC包括Dana-Farber癌癥研究所(CIMAC和CIDC)、斯坦福大學癌癥研究所(CIMAC)、西奈山伊坎醫學院(Icahn School of Medicine at Mount Sinai)的精準免疫學研究所和Tisch癌癥研究所(CIMAC)和MD安德森癌癥中心(CIMAC)。

“NCI對免疫療法基礎和轉化研究的長期支持,為近期在這一領域取得的巨大臨床成果鋪平了道路,”NCI代理所長Douglas R. Lowy博士表示:“這一合作伙伴關系,以及合作伙伴致力于讓更廣泛的研究界可以公開訪問的數據,將有助于我們在尋找造福更多患者的癌癥治療方面持續進步。

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