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公司新聞

【鼎晶快報*2017.10月刊】技術進展

發布時間:[2017-11-02 ]

1張康團隊找到肝癌“指紋”,ctDNA甲基化或成腫瘤篩查新寵

國際權威學術刊物自然出版集團旗下子刊《Nature Materials》在線發表了加州大學圣地亞哥分校人類基因組醫學研究所所長張康教授和中山大學腫瘤防治中心徐瑞華教授課題組的一篇《Circulating tumour DNA methylation markers for diagnosis and prognosis of hepatocellular carcinoma》研究論文,該研究基于大規模的臨床數據分析和深度機器學習得到了用于肝癌早期篩查、風險評估和預后監測的甲基化模型。論文第一作者為中山大學腫瘤防治中心駱卉妍博士和韋瑋博士,通訊作者為張康和徐瑞華。

得到甲基化模型

對于肝癌的早期診斷,目前臨床上使用的血清甲胎蛋白(AFP)含量檢測手段靈敏度較低。

張康團隊的這項研究共使用了1098例肝癌患者和885例正常人的臨床樣本數據。首先根據肝癌樣本和正常樣本的臨床數據從485,000個甲基化標記(來源于TCGA數據庫)中篩選出了1,000個甲基化標記,隨后挑選出擴增效率較高及甲基化特征多樣化的401個甲基化標記進行深入研究。通過深度機器學習715個肝癌患者ctDNA和560個正常樣本的臨床數據,從401個甲基化標記中篩選出了10個甲基化標記,建立了肝癌的綜合診斷模型cd-score。

研究發現,該模型在訓練組(AUC=0.966)中特異性為94.3%,靈敏度為85.7%;在驗證組(AUC=0.944)中特異性可達90.5%,靈敏度達到83.2%。cd-score不僅可以有效用于肝癌與肝臟類疾病(乙肝、丙肝和脂肪肝)的鑒別診斷,還可以根據分期、治療與否、手術是否殘留和肝癌復發等腫瘤負荷情況與甲基化水平的關聯用于腫瘤療效預測和監測腫瘤復發。另外,相比AFP,除III期和IV期不太明顯,cd-score在I,II,III期肝癌中具有更高的靈敏度和特異性,因而用于早期腫瘤診斷,療效判斷具有顯著優勢。

隨后,研究人員又對1049例的肝癌患者的臨床數據進行分析,得到綜合預后模型cp-score(combined prognosis score),并擬合出了Kaplan–Meier曲線。預后情況不同的肝癌患者其cp-score會顯著不同。多變量分析顯示,cp-score和風險分級密切相關,并且可以作為一個獨立的風險因子用于肝癌的風險分級。

ctDNA 甲基化的應用優勢

“ctDNA相當于腫瘤細胞釋放到血液中的身份指紋,我們希望能夠找到肝癌的‘指紋’,提高早期診斷的準確率。”徐瑞華教授這樣說道。

張康教授也表示,該項目對1983例臨床樣本進行了研究,是迄今為止最大的臨床樣本量用于肝癌甲基化模型的研究,其靈敏度和特異性遠遠超過傳統的甲胎蛋白檢測。對于肝癌的高危人群預警和術后監測,ctDNA甲基化的液體活檢是十分必要的。

這項技術用于癌癥早期篩查和預后監測簡便快速,僅需抽取幾毫升的血液即可完成檢測,患者可避免活檢創傷和放射性輻射;其次是診斷敏感性和特異性更高,誤診和漏診率大大降低;再次可以實時監測腫瘤的療效,并早于常規影像學檢查數周乃至數月發現腫瘤的復發;最后是經濟性,尤其是在大規模肝癌篩查中的應用,能夠節約大量寶貴的醫療資源。


2新技術可更準確預測中風風險

中風是中醫學對急性腦血管疾病的統稱。它是以猝然昏倒,不省人事,伴發口角歪斜、語言不利而出現半身不遂為主要癥狀的一類腦血液循環障礙性疾病。由于中風發病率高、死亡率高、致殘率高、復發率高以及并發癥多的特點,所以醫學界把它同冠心病、癌癥并列為威脅人類健康的三大疾病之一。

英國牛津大學日前發布的一項研究顯示,一種新開發的磁共振成像掃描技術能更有針對性地檢測中風風險,比起現有方法準確性更高。

動脈中的脂肪斑塊破裂后容易堵住動脈,引發腦部缺氧而中風。現有的方法主要通過衡量頸動脈的斑塊大小來檢測一個人的中風風險。如果斑塊被認為過大,那么醫生就會建議病人通過手術將其移除。然而這個方法可能會遺漏那些不太大但仍有破裂可能的斑塊。

牛津大學學者與英國約翰·拉德克利夫醫院的醫生合作研發了一種改進的磁共振成像掃描技術,可更全面檢測斑塊的情況。這種新技術能夠準確分辨出具有破裂風險的斑塊以及那些比較穩定的斑塊,前者往往含有更多膽固醇。

據這份已刊登在《美國心臟病學會雜志》的報告介紹,團隊為了評估新技術的效果,在26位有中風風險的病患接受手術前利用這一技術檢測了他們頸動脈中斑塊的膽固醇水平,然后等他們完成手術并移除了斑塊后,團隊再查看了這些斑塊的實際膽固醇含量,結果與新技術檢測數據相符。


3人工智能可以診斷結腸直腸癌 準確率達 86%

AI 在醫療領域有著廣泛的應用前景,比如預測心臟病、偵測老年癡呆癥。新研究告訴我們,AI 可以用來診斷癌癥。日本研究人員找到一套方法,可以用 AI 診斷結腸直腸癌腫瘤,在腫瘤變成惡性腫瘤之前就能發現。

怎么做到的?研究人員用 3 萬多張照片組建一個數據庫,里面有癌細胞照片,也有癌化之前的照片,然后他們用 AI 尋找二者的差異。機器學習將圖片處理完成之后,研究人員輸入大腸息肉 (colorectal polyp) 照片,放大 500 倍。程序瞬間就可以判斷大腸息肉是否患上癌癥。

日本昭和大學(Showa University)的研究人員表示,AI 診斷的準確率高達 86%,相當不錯。

對于結腸直腸癌而言,早早診斷相當重要,因為如果癌癥處在早期,治愈率非常高,但是診斷出來往往已經進入晚期,此時癌細胞已經擴散到血流。當結腸和直腸的良性息肉變成惡性腫瘤,病人就會患上癌癥。有了 AI 的幫助,醫生可以及早發現,讓更多患者及時得到治療。


4放療結合光熱治療宮頸癌取得進展

宮頸癌是一種常見的致死性疾病,每年約 50 萬人被確診為宮頸癌,每年死于宮頸癌的患者高達近 30 萬人。放療是治療宮頸癌的重要手段之一,尤其針對宮頸癌早期的患者以及不適合手術的人群。然而,傳統的放療治療效果有限,并且存在嚴重的毒副作用。當射線照射腫瘤部位時,只有一小部分射線被腫瘤組織吸收,而大部分射線通過了正常組織而引起系統毒性。因此,提高腫瘤組織對放療的敏感性,開發腫瘤組織靶向的放射治療,并協同其他安全有效的治療模式,是提高宮頸癌治療效果并降低毒副作用的關鍵。

光熱治療是由近紅外光介導的物理治療,可以產生局部高溫殺死腫瘤細胞,并且不引起正常組織的損失。有研究表明,高溫可以增加腫瘤組織對放療的敏感性。因此,放療結合光熱治療是一種極具吸引力的治療手段。如何尋找合適的藥劑,既能駕馭兩種治療模式,又能提高放療的靶向性、增加放療的敏感性,依舊是醫學難題。

近日,中國科學院蘇州生物醫學工程技術研究所檢驗室研究員董文飛課題組與蘇州市立醫院物理師胡睿,根據臨床實際情況,構建了一種核殼型的磁金納米平臺。他們利用金納米材料的表面等離子共振效應以及光電效應,實現了對宮頸癌的光熱治療與放療增敏。研究人員利用四氧化三鐵核心的高磁響應性能,通過外加磁場,提高了該納米粒子對腫瘤細胞的靶向性,開發了高效安全的宮頸癌治療模式。

實驗表明,該磁金納米顆粒具有均一的球形形貌、極強的磁性、極好的生物相容性以及高效的光熱轉化能力。在細胞實驗中,低濃度的納米顆粒在短時間的近紅外光照射下,導致大量的宮頸癌細胞死亡。當結合放療后,該納米粒子展現了協同的抗腫瘤效果。同時,外加磁場進一步增強了這種協同治療對宮頸癌細胞的抑制。

研究表明,磁金納米顆粒在宮頸癌的靶向協同治療上,具有極好的臨床轉化前景。


5新型基因檢測技術或將更精準地評估女性乳腺癌的患病風險

日前,一項刊登在國際雜志Journal of Medical Genetics上的研究報告中,來自曼徹斯特大學NHS信托基金會的研究人員通過研究開發了一種新型基因檢測手段,這種新型基因檢測技術能夠評估女性患乳腺癌的風險,這或許能夠給有乳腺癌患病史的女性帶來一定福利,研究人員計劃在未來6個月內進入臨床實踐工作。

這種檢測手段能夠準確預測不攜帶BRCA1/2基因突變的女性的乳腺癌風險,在某些情況下,該技術還能夠幫助完善攜帶BRCA1/2突變女性進行乳腺癌發病風險的評估,乳腺癌是一種影響女性健康的常見癌癥,BRCA1/2基因突變常被認為是引發遺傳性癌癥的主要原因,但其在所有潛在的遺傳誘發條件中僅占到了15%至20%的比例。

這種新型的基因檢測技術能夠根據個體DNA的遺傳突變(單核苷酸多態性,SNPs)來評估其患乳腺癌的風險,研究者發現了18個SNPs的突變或許能夠幫助預測不攜帶BRCA1/2突變女性的乳腺癌風險,當單一存在時這些突變所產生效應較小,但當結合起來后會明顯增加或降低女性患乳腺癌的風險。文章中,研究人員招募了451名有乳腺癌患病史的女性(112名攜帶BRCA1/2突變)進行研究,他們對比了研究組侵襲性乳腺癌的診斷及遺傳特性上的差異;隨后對參與者血液樣本的DNA進行分析來確定個體機體的遺傳組成。為了進行總體的風險評估,研究人員將多種風險因素納入到了研究之中,包括參與者首次評估時的年齡、家族史、體重和身高等信息。

很多最初具有高風險(30%及以上)的女性都被重新分類為低風險群體,研究者對該群體對象并不推薦進行乳腺癌風險降低的乳房切除術;同時研究者還表示,選擇進行乳房切除術且攜帶BRCA1/2突變的女性的數量從原來的50%降低到了36%。

最后研究者Lester Barr表示,隨著更高準確性基因檢測技術的問世,未來我們將能夠更好地預測女性患乳腺癌的風險,相比一刀切的方法而言,我們將能為不同風險的患者提供個體化的預防和治療性措施;我們也非常激動能夠看到新型基因檢測技術不斷推向臨床實踐,未來更多靶向性的方法或將能夠更精準地幫助預測女性的乳腺癌患病風險。


6液體活檢技術或有望成為早期方便檢測肝細胞癌的新型手段

最近,一項發表在國際雜志Nature Materials上的研究報告中,來自加州大學圣地亞哥醫學院、穆爾斯癌癥中心和中山大學癌癥研究中心等機構的研究人員基于對包含循環腫瘤DNA(ctDNA)的血液樣本進行研究開發了一種用于肝細胞癌早期診斷和預后判斷的新方法。

肝細胞癌是成年人中一種常見的原發性肝癌,其也是引發很多癌癥患者死亡的主要原因,每年因肝細胞癌死亡的人數大約有74萬人,而新發患者數量則超過了78萬;目前每年在美國有超過4萬人都會被診斷為肝細胞癌,每年大約有2.9萬人會因該病死亡,目前肝癌的發生率在逐年上升。

研究者Scott Lippman博士表示,在過去10年間,肝細胞癌和其前體—非酒精性脂肪性肝炎的患者數量發生了顯著增加,而且其不成比例地影響著西班牙裔男性患者;這項研究報告中,我們首次研究支持了利用ctDNA來進行癌癥診斷的方法。對于很多癌癥而言,早期檢測能夠明顯改善患者的預后和生存率,部分是由于局部治療要比系統治療的療效更大,但當前檢測肝細胞癌的方法主要依賴于成像和一種非特異性腫瘤標志物—甲胎蛋白的血液檢測手段。

研究者Kang Zhang表示,非侵入性的血液檢測或液體活檢技術為我們提供了很好的選擇,然而目前我們在開發有效篩查肝細胞癌的基于血液的檢測手段上并沒有取得很大進展,唯一的血液檢測手段(甲胎蛋白檢測)因缺乏較高的敏感性常常會限制臨床上的使用。

很多液體活檢技術會通過檢測ctDNA來發揮作用,ctDNA是腫瘤細胞進入到機體血液中的遺傳物質片段,據研究者介紹,相比其它癌癥檢測方法而言,液體活檢常常能表現出更多的優勢之處;其具有一定的為微創性,能夠在治療期間的任何時間完成,同時還能幫助臨床醫生實時監測患者機體腫瘤所發生的分子改變,同時ctDNA還能夠潛在展現出患者癌癥惡性程度的完整分子圖譜,而腫瘤液體活檢只能局限于被檢測的腫瘤部分。

DNA甲基化能夠調節基因的表達,而基因中廣泛性的DNA甲基化通常會誘導基因表達被關閉,增加腫瘤抑制基因的甲基化程度是腫瘤發生的早期事件,這也就表明,DNA甲基化模式的改變或許是腫瘤出現的一個良好的預測器。這項研究中,研究者Zhang及其同事對成千上萬名肝細胞癌患者及健康對照個體機體的甲基化特性進行分析,最終鑒別出了一系列和肝細胞癌相關的甲基化標志物,隨后研究者對1098名干細胞患者及835名正常對照個體進行研究,利用多種機器學習手段和統計學方法檢查了這些標志物在檢測和評估肝細胞癌上的效率。

最后研究者Zhang說道,相關研究結果讓我們非常高興,在大型的臨床隊列研究中,基于血液的肝細胞癌診斷與腫瘤負荷、療法反應以及癌癥的進展程度高度相關,如今腫瘤學家們在如何檢測肝細胞癌及評估相應療法效率上的認知非常有限,這項研究就為他們提供了一種新型有效的方法來應用于惡性實體瘤以及肝細胞癌等多種癌癥的研究和探索。

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