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公司新聞

【鼎晶快報*2017.10月刊】學術進展

發布時間:[2017-11-02 ]

1乳腺癌風險基因不再只是BRCA!還有72個新的遺傳變異被確定

2013年好萊塢女星安吉麗娜·朱莉切除乳腺來降低自身患癌的可能,這即給乳腺癌遺傳風險進行了空前科普,也引起了很多爭議。由于乳腺癌由大量遺傳變異與環境之間復雜的相互作用所引起,她所攜帶的BRCA基因突變和乳腺癌并不能劃等號。

而今,更多的乳腺癌風險遺傳變異被揭曉,將在乳腺癌預防上帶來很大改變。這些變異,由Nature及Nature Genetics雜志所報道。這兩篇文章的成果來源于由六大洲、300多個不同的機構、550名研究者組成的“OncoArray Consortium”的努力。他們總共分析了27萬5千名婦女的遺傳數據,其中14萬6千人被診斷出患有乳腺癌。

變異是常見的且多在基因調控區

通過將流行病學數據與乳腺組織的其他數據相結合,研究人員能夠在大多數病例中對目標基因做出合理的預測。他們的研究首次表明這些基因和以前那些一樣,乳腺腫瘤發展的時候,癌細胞的DNA本身出現變異。

Oncoarray發現的大部分變異不在基因內部,而是在基因組中調節基因活性的區域附近。當研究人員研究這些遺傳區域的模式時,發現這與那些其他常見疾病相關的區域不同。

這兩項研究中發現的風險變異是常見的:甚至有些由一名百歲婦女攜帶,另一些則由半數以上的婦女攜帶。個別地來說,每個變異賦予的風險是適度的;然而,由于它們是共同的,其影響相乘,聯合效應相當可觀。例如,研究人員估計,有1%的女性患乳腺癌的幾率是一般人群的3倍以上。如果將遺傳變異與其他影響乳腺癌風險的因子(比如激素和生活方式因素)結合起來,就可以發現更大的風險差異。

雌激素受體陰性乳腺癌的不同

大約70%的乳腺癌患者都是雌激素受體陽性,這意味著此類癌細胞對雌性激素雌激素有反應,從而使腫瘤生長。然而,并不是所有的癌細胞都攜帶這種受體,另外還有雌激素受體陰性的乳腺癌。雌激素受體陰性的乳腺癌不響應他莫昔芬這樣的激素治療。

研究人員所發現的72個變異中65個是患乳腺癌傾向的常見變異,另外7個是患雌激素受體陰性乳腺癌的特異性傾向。這些研究確定了與雌激素受體陽性和陰性乳腺癌相關的基因區域,強調了這些是生物學上不同的癌癥,它們的發展不相同。更好地了解雌激素受體陰性乳腺癌的生物學基礎可能會導致更有效的預防干預和治療。

或改變現行方法建立更準確的篩查

研究人員認為,這些差異可能足以改變現在的做法,例如如何篩查不同乳腺癌風險的婦女。在許多國家,婦女從50歲開始接受乳房X光檢查;由于家族史風險增加的婦女可以更早地進行篩查,而那些特別高風險的婦女可以通過更敏感的MRI篩查。

加拿大Laval大學的Jacques Simard教授說:“利用基因組研究的數據,結合其他已知危險因素的信息,將允許更好的乳腺癌風險評估,可以在乳腺癌高風險的女性中確定一個小而有意義的比例。這些女性可能會受益于更深入的篩查,比如從年輕時就開始,或者使用更敏感的篩查技術,以便及早發現和預防疾病。與此同時,這種個性化的信息也將有助于使低風險婦女中的篩查模式能夠進行調整。”


2Nature子刊:壓力會讓大腦基因的表觀遺傳發生改變

我們知道,基因功能不僅僅可以由DNA序列決定,當細胞核DNA序列沒有改變時,基因功能仍然能夠發生可逆的、可遺傳的改變,這就是我們熟知的表觀遺傳現象。在這種改變中,最常見的就是DNA修飾(如甲基化修飾)。

DNA堿基C(胞嘧啶)上的甲基化(5-methyldeoxycytosine,5mC)是哺乳動物基因組中最常見的一種表觀遺傳學修飾,由DNA甲基轉移酶催化,通常情況下能夠沉默基因的表達。在原核生物中,還存在另一種甲基化修飾——N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenine,6mA),它能參與細菌抵御噬菌體入侵的過程,主要在宿主防御系統中起作用。以前,科學家們認為真核生物基因組中的甲基化修飾類型只有5mC。但隨著基因組學的發展,科學家們發現在真核生物,比如昆蟲和哺乳動物基因組中也存在6mA修飾現象。但是,對于6mA在哺乳動物中的具體功能,科學家們知之甚少。

Emory大學醫學院的Peng Jin博士團隊研究和他們的同事研究了小鼠大腦的前額葉皮層區域基因的6mA修飾情況,這些小鼠受到來自環境的壓力。科學家們發現,在壓力條件下,小鼠腦細胞DNA中的N6-甲基腺嘌呤含量增加了4倍。甲基腺嘌呤修飾主要出現在內含子和基因間隔區。全基因組6mA和轉錄組分析發現,6mA的動態變化與一組上調的神經元基因或下調的LINE( long interspersed nuclear element)轉座子表達的負相關。

壓力誘導的甲基腺嘌呤變化所影響的基因與神經精神疾病有關的基因重疊,不過這一聯系還需要進一步調查。科學家們推測, 6mA對壓力的異常反應可能會通過異位招募DNA結合蛋白誘導神經精神疾病。


3Cell首揭秘:引發癌癥需要多少突變?肝癌僅4

150多年前,著名的查爾斯?達爾文(Charles Darwin)描述了不同的物種是如何通過自然選擇的過程來實現進化的。事實上,癌癥也是由自然選擇產生的。隨著時間的流逝,突變會在我們身體的細胞內積累。在這篇新論文中,來自英國Wellcome Trust Sanger Institute的科學家們對癌癥的這種“自然選擇”進行了量化。

研究小組開發了一種方法來鑒定哪些基因與癌癥進化有關,以及在這些基因中多少突變會導致癌癥形成。具體來說,這項研究共涉及了29種癌癥、7600多個腫瘤樣本,首次提供了癌癥發生所需突變數量的無偏估計(unbiased estimates)。

最終,結果顯示,癌癥的形成需要1-10個突變,不同癌癥類型所需驅動癌癥的突變數量有很大的差異。舉例來說,肝癌的發生平均需要約4個突變,而結腸直腸癌則需要10個左右的驅動突變(driver mutation)。此外,在對驅動29種不同癌癥的主要癌癥基因進行分類時,科學家們還發現了許多新的癌癥基因。

論文的共同通訊作者兼第一作者I?igo Martincorena博士說:“我們的研究證實,大約一半驅動癌癥的關鍵突變發生在還沒有被鑒定為癌基因的基因上。這一發現告訴我們,盡管科學界已經對與癌癥相關的大多數重要基因有了深入的了解,但還有更多的基因需要被研究。”

總體來說,這一研究成果提供了關于癌癥發生越來越精確的理解,將助力靶向療法的開發和應用。未來,類似的技術可在臨床上用于鑒別導致患者癌癥的特定突變(通常,每個腫瘤中會發現成千上萬個突變),從而幫助實現癌癥的精準治療和個性化治療。


4腫瘤抑制因子新調控機制被發現

我國科學家日前在腫瘤抑制因子調控機制研究領域取得新進展,首次發現一種轉錄因子的非剪切體對腫瘤抑制因子p53具有重要調控功能,為癌癥靶向治療提供了新的方向。相關研究成果在線發表在國際學術期刊《科學進展》上。

醫學界認為,人體細胞中的腫瘤抑制因子發生突變或缺失時,容易誘發腫瘤細胞惡性增殖,進而導致癌癥。在細胞周期調控過程中,腫瘤抑制因子p53起到抑制腫瘤細胞惡性增殖的作用。目前已經發現50%以上的腫瘤中存在p53的突變,這說明p53基因與腫瘤細胞增殖存在重要聯系。

2014年以來,重慶大學生物工程學院研究團隊對腫瘤抑制因子p53的調控機制進行了研究。在對2000多個轉錄因子的篩選過程中,研究團隊發現X盒子蛋白1(XBP1)的非剪切體XBP1-u對腫瘤抑制因子p53具有重要調控功能。當XBP1-u增多時,p53蛋白質的量相應降低,細胞周期和增殖的進展隨之加快。而XBP1-u受到抑制時,可以降低腫瘤細胞的形成能力。

 “研究界以往對非剪切體XBP1-u的關注較少,XBP1-u對腫瘤抑制因子p53的調控機制是首次被發現。”論文通訊作者、重慶大學生物工程學院江啟慧副教授介紹,這一新調控機制的發現,將使XBP1-u成為癌癥診斷過程中重要的腫瘤標識物。

江啟慧介紹,p53基因已被證明與腫瘤細胞的生長和凋亡明顯相關,是進行腫瘤治療的首選靶標。此次新調控機制的發現也為癌癥靶向治療提供了新的明確方向,推動p53靶標治療藥物研究從實驗室走向臨床。


5肝癌診斷型代謝標志物研究取得新進展

近日,中科院大連化物所高分辨分離分析及代謝組學研究團隊在肝癌診斷型代謝標志物研究中取得新進展,相關結果發表在美國肝臟病血雜志上。

肝細胞癌(Hepatocellularcarcinoma,HCC)是世界范圍內發病率位居第六、致死率居第三的惡性腫瘤,乙肝病毒感染是肝癌的主要風險因素。我國是肝癌的高發區,降低肝癌發病率、死亡率也是國家科技重大專項的重要目標之一。由于肝癌早期無明顯臨床癥狀,發展快且易轉移,臨床發現時大多已是中晚期,臨床治療效果不佳。為解決這一難題,急需發展新型、穩定可靠的方法實現肝癌的早期篩查。

研究團隊聯合了包括吉林大學附屬第一醫院,第二軍醫大學東方肝膽外科醫院,華中科技大學同濟醫學院,廈門大學中山醫院,北京大學人民醫院,山東省立醫院等6家臨床相關研究機構,納入了1448例受試者,受試者中包括健康對照、慢性乙肝肝炎、肝硬化和肝癌等。研究人員采用了大連化物所自主開發的基于LC-MS的大規模代謝組分析技術,鑒定和驗證了一組新型的肝癌組合代謝標志物:甘氨酸膽酸、苯丙酰色氨酸。大規模臨床驗證結果顯示,該組合標志物能夠有效的在高風險的肝硬化患者人群中發現肝癌患者,其受試者操作特征曲線下面積(AUC)達到0.807-0.930,優于傳統的肝癌臨床標志物甲胎蛋白(AFP)的0.65-0.725,同時與AFP具有較好的互補性。二者聯合應用可有效避免AFP陰性肝癌患者的漏診,聯合應用的診斷正確率可達80.6%-100%。

不僅如此,該組合標志物能夠從肝硬化患者中靈敏的發現小肝癌(單一腫瘤直徑<2cm)患者(AUC:0.753-0.866)。對肝細胞癌的診斷具有較好的特異性,不受胃癌、膽管細胞癌等疾病的干擾。

基于巢式人群隊列研究的數據表明,該組合標志物可在肝癌發生提前1年對高危人群提供風險預測(AUC:0.79),聯合AFP可進一步提高預測準確率(AUC:0.88),這一標志物組合有望用作肝癌臨床前預測的指標。


6癌癥易復發,是因為這些細胞會顛覆免疫系統

對于癌癥患者而言,最糟糕的狀況莫過于癌復發、轉移。而這也是造成多數患者死亡的主要原因。

即便治療看似成功,患者體內殘留的腫瘤細胞也有可能“卷土重來”。這些“漏網之魚”被稱為微小殘留病變(minimal residual disease,MRD),是癌癥出現耐藥性、免疫逃逸的關鍵。

10 月 5,《Cancer Immunology Research》期刊在線發表一篇文章,揭示了這些殘余細胞導致癌癥復發的細節——它們會顛覆免疫系統,從篩查、攻擊腫瘤轉變為促進、無視腫瘤的擴增。

來自于倫敦癌癥研究所的 Kevin Harrington 教授帶領團隊完成了這一研究。更重要的是,他們發現,現有的免疫療法可以對付這一惡化,阻止 MRD 對免疫系統的改變。

“隨著研究的深入,我們越來越明確——免疫系統是我們有效對抗癌癥的核心。” Kevin Harrington 教授表示,“這一令人興奮的新研究有助于解釋,為什么有時候患者的免疫系統能夠有效地對抗癌細胞,有時候卻沒有。”

研究團隊以患黑色素瘤小鼠為模型發現,與創傷或者感染反應有關的免疫細胞因子(例如 TNFα、VEGF)能夠促進 MRD 的擴增。

結果顯示,殘余的腫瘤細胞改變免疫系統的過程依賴于兩個關鍵因素的功能顛覆:

1) 腫瘤壞死因子 TNFα會從原發性腫瘤的抑制因子轉變為刺激因子,從而確保殘余腫瘤細胞的復蘇和擴大。

2) 通常,原發性腫瘤誘導自然殺傷細胞(NK 細胞)介導的細胞因子反應,表現為低水平的 IL6 和高水平的 IFN-γ。但是,高表達 PD-L1 的殘留癌細胞會上調 IL6 因子、抑制 IFN-γ,這一改變會導致自然殺傷細胞和 T 細胞活躍度降低。

令人欣慰的是,當患癌小鼠接受靶向 PD- 1 或者 NK 細胞的抗體治療后,癌癥復發的時間會延遲,或者根本不會復發。這意味著,封鎖 PD-1、TNFα或者自然殺傷細胞的免疫療法能夠延遲或者預防癌癥復發。


7NatureBRCA1 突變致癌的秘密

BRCA1 基因中的突變在 20 多年前就被發現與乳腺癌和卵巢癌的風險相關,但是 BRCA1 基因突變提高癌癥風險的機制卻一直未被澄清。日前,耶魯大學 (Yale University) 的研究人員在《自然》雜志上發表的最新研究終于解開了 BRCA1 基因突變致癌的秘密。

自從在 20 多年前被發現以來,BRCA1 被認為在多種生理過程中起作用,這些生理過程包括 mRNA 剪接、微 RNA 生成、DNA 損傷信號傳遞、細胞周期檢查點,以及通過同源重組修復 DNA 雙鏈斷裂(double strand break, DSB)。但是,科學家們卻并不清楚 BRCA1 蛋白在這些生理過程中的確切作用。

“接近 14000 篇關于 BRCA1 的研究論文已經被發表,你或許覺得我們已經徹底了解這個基因的一切,但是我們卻沒有.”文章的資深作者之一,耶魯大學醫學院分子生物物理和生物化學系的 Patrick Sung 教授說。阻礙進一步澄清 BRCA1 功能的一個障礙是無法提取到純度足夠高的 BRCA1 蛋白來進行生物化學分析。

在這項發表在《自然》雜志上的研究中,研究人員開發出一種依靠昆蟲細胞的蛋白表達系統。它可以讓 BRCA1 和它的結合蛋白 BARD1 在昆蟲細胞中大量表達。BRCA1 和 BARD1 蛋白可以形成非常穩定的復合體,研究人員將 BRCA1-BARD1 復合體純化并且對它在修復 DNA 雙鏈斷裂過程中的作用進行了研究。

DNA 修復過程中,出現 DSB 的末端會被重新剪切形成 3'單鏈 DNA 尾(3' single-stranded DNA tails)。這些單鏈 DNA 尾會與重組酶 RAD51 相結合,并且尋找與它同源的雙鏈 DNA 形成一個稱為 D -loop 的 DNA 蛋白復合結構。這個結構的產生是通過同源重組修復 DNA 雙鏈斷裂的重要一環。研究人員發現 BRCA1-BARD1 復合體能夠直接與 RAD51 相結合,同時這個復合體對 D -loop 也有非常高的親合力。進一步研究發現, BRCA1-BARD1 復合體能夠促進和 RAD51 結合的 3' 單鏈 DNA 尾與同源雙鏈 DNA 形成 D -loop。

當研究人員在 BRCA1 或 BARD1 基因中引入突變,導致 BRCA1-BARD1 復合體與 RAD51 的親合力下降時,這些復合體都無法促進 RAD51 媒介的 D -loop 的形成。而且攜帶這些突變蛋白的細胞通過同源重組修復 DNA 損傷的能力都有所下降。這些結果表明了 BRCA1-BARD1-RAD51 復合體在通過同源重復修復 DNA 損傷方面的中心作用。

“確定基于 BRCA 的 DNA 修復通路的具體機制將幫助科學家們設計出更為有效地殺滅癌細胞的藥物,”Sung 博士說:“而且了解這一機制將給予醫生們預測患者癌癥風險的能力。”


8研究人員發現抗癌藥西妥昔單抗的耐藥新機制

腫瘤靶向治療藥物 cetuximab(西妥昔單抗)和 panitumumab(帕尼單抗)是用于結直腸癌治療的兩款關鍵藥物,而結直腸癌是美國地區癌癥致死率第二大的腫瘤類型。然而,很多具有基因突變的癌癥患者往往會對這些抗表皮生長因子受體(EGFR)單抗藥物產生耐藥或在接受治療期間便出現耐藥情況。研究人員試圖理解出現獲得耐藥的體內作用機制并主要將關注點集中在基因突變因素,例如致癌基因 KRAS 的激活突變。

本次最新的研究,來自 Vanderbilt(范德比爾特)大學的研究人員發現了一種對 cetuximab 產生耐藥的非遺傳原因,研究結果發表在 10 月 16 日的《Nature Medicine》,該研究為克服這種耐藥提供了策略方向。

范德比爾特大學醫學中心癌癥研究教授,本次研究的主要作者 Robert Coffey Jr. 博士表示:“通過我們對基因突變的仔細探尋,發現了對治療藥物產生耐藥的另外一種形式,這種耐藥不是來自于基因突變,它屬于藥物耐藥的表觀遺傳模式。”

Coffey 和他的同事們利用生長了結腸癌細胞的三維細胞培養系統,該系統中的癌細胞最初對 cetuximab 敏感,研究人員發現經過四個月的 cetuximab 暴露,耐藥細胞株便會在培養系統中出現。

研究人員對出現的 cetuximab 耐藥癌細胞進行了基因突變研究,但是并沒有從中發現任何基因突變跡象。

作為同是上皮細胞生物學研究中心主任以及醫學與細胞與發育生物學教授的 Coffey 繼續表示:“當我們排除了所有可能的耐藥基因突變因素后,我們意識到一定有一個有意思的原因發生,這也讓我們不得不繼續究其根源。”

經過研究,研究人員發現了在耐藥癌細胞中出現了被稱為 MIR100HG 的長的非編碼 RNA 表達升高,MIR100HG 包含兩種 microRNAs,miR-100 和 miR-125b,這兩種 RNA 同樣表達升高。長非編碼 RNA 以及 microRNAs 均來自于基因組的轉錄,但是他們并不參與表達蛋白,相反,這些 RNA 物質協調了復雜的表觀遺傳過程并參與了基因表達的調節。

Coffey 和他的同事發現 miR-100 和 miR-125b 均會抑制作為 Wnt 信號通路負調控因子的五種不同基因的表達。當去除了這些 RNA,結果顯示 Wnt 信號的升高,而這會促進細胞的增殖過程。

當研究人員利用基因技術或藥物將 Wnt 信號通路阻斷,細胞培養系統中以及結直腸癌小鼠模型中的癌細胞會修復并變得對 cetuximab 敏感。

研究人員同時還對來自于 cetuximab 治療后產生耐藥的結直腸患者的腫瘤樣本進行了測試,研究者發現 10 個樣本中,有 6 個發現了 MIR100HG、miR-100 和 miR-125b 的表達量升高。這 6 個樣本中,有兩個存在基因突變,這也意味著,基因突變和表觀遺傳耐藥機制可以同時出現。

另外,相類似的表觀遺傳機制的研究結果也在其他的結腸癌細胞株中以及頭頸癌細胞株中發現。

上述研究結果顯示表觀遺傳調控使 Wnt 信號通路增強是癌細胞產生對 EGFR 信號阻斷藥物耐藥的通常的耐藥機制。

對于適用 cetuximab 治療的患者(這些患者尚沒有因基因突變產生耐藥),對其進行 MIR100HG 表達量的檢測是很有臨床意義的,如若表達量升高,則需要阻斷 Wnt 通路。

Coffey 表示:“目前來看,還沒有可以有效阻斷 Wnt 信號通路的強有力的藥物,但是相關藥物已經處在了臨床研究之中。可以預見的是,cetuximab 聯合 Wnt 通路抑制劑,將可以增強 cetuximab 的活性或者可以預防耐藥的發生。”

目前,Coffey 及他的同事正在利用三維細胞培養系統進行其他結腸癌細胞株類型的耐藥機制研究,他們同時也在試圖找到可以選擇性阻斷 microRNAs 的方法,他們的初步研究結果表明該策略或許可以讓存在 KRAS 突變的結腸癌細胞株對 cetuximab 敏感。


9P53 罕見突變有望預防胰腺癌

長期以來,p53 基因一直是腫瘤研究界感興趣的基因,因為它編碼腫瘤抑制蛋白。但是,利用 p53 治療癌癥一直是挑戰。已知 p53 基因有多個突變,有超過 1,000 個其他基因受 p53 狀態的影響,這增大了尋找抑制腫瘤途徑的難度。

最近,斯坦福大學(MIT)醫學院的科研人員報導,他們發現了一種可以使 p53 蛋白對胰腺腫瘤產生抗腫瘤作用的途徑,并且發現了一個能加強這種抗癌能力的 p53 突變。

斯坦福大學團隊在有胰腺癌傾向的小鼠上測試了幾種不同的 p53 突變。他們發現了一個有利的突變,能增強 p53 基因和 100 個受其影響的基因。僅僅一年內,含有正常 p53 基因的小鼠有 40%死于胰腺癌,而具有有利 P53 突變的小鼠沒有一個有腫瘤。

科學家們仔細研究了 100 個 P53 下游基因,試圖找出哪些是抑制腫瘤的關鍵因素。他們最后錨定在 Ptpn14 基因上,它能調節已知的促癌蛋白 Yap。該研究發表在《Cancer Cell》雜志上。

斯坦福大學研究小組發現的特定 p53 突變的一個主要特征是,在實驗中它沒有引起任何胚胎發育問題,而以往已知的一些 P53 基因突變體會導致胚胎發育問題。通訊作者 Laura Attardi 博士是放射腫瘤學和遺傳學教授,她將該突變體稱為癌癥預防的“甜蜜點”。“胚胎發育沒有受到任何明顯的影響,而成年小鼠顯示出顯著提高的抗腫瘤能力。”

但是,這個發現可以為治療胰腺癌指明方向嗎?Attardi 博士認為,通過更多地了解 p53-Ptpn14-Yap“軸”,將可能發明一種模擬 p53 中有利突變的作用的療法。例如,可能開發出一種能夠在缺乏 p53 的腫瘤中抑制 Yap 的藥物。

p53 的潛力持續吸引著生物技術企業家和投資者。新澤西州的 PMV Pharma 已經融資超過 1 億美元,其在研藥物管線包括 9 種與 p53 突變相關的癌癥(包括混合性漿液性卵巢癌)。該公司預計明年將開始首次臨床試驗。

位于馬薩諸塞州的 Aileron 公司在 6 月份的首次公開招股中募集了 5600 萬美元,這將有助于資助其旨在重新激活 p53 介導的腫瘤抑制的先導化合物開發。目前該藥物正在幾類晚期實體瘤以及外周 T 細胞淋巴瘤中進行測試。

研究人員正在從許多不同的角度著手攻克胰腺癌。這包括利用可能削弱癌癥的代謝途徑。例如,上個月,波士頓兒童醫院(Boston Children's Hospital)的科學家描述了通過抑制精氨酸酶 2(ARG2)的活性來阻止癌細胞代謝氮,從而減緩肥胖小鼠胰腺腫瘤生長。

斯坦福大學團隊的下一步是確定他們發現的 p53 有益突變體是否可能與其他多種腫瘤類型有關。“我們想知道這是否是一種組織特異的途徑,” Attardi 博士說。


10吸煙能改變肺細胞引發癌癥

吸煙會導致肺細胞的表觀遺傳變化,從而使人們患上癌癥。現在,研究人員觀察到了這些變化是如何隨著時間的推移而發生的。

近日,刊登在《癌細胞》雜志上的美國約翰斯·霍普金斯大學醫學院的調查報告表明,將培養皿中健康的肺細胞暴露于香煙煙霧冷凝液中 10 至 15 個月——相當于人吸煙 20 至 30 年,積累的表觀遺傳異常與多個基因的反常“關閉”有關,而這些基因都有助于保護正常細胞免受癌癥侵害。

之前,研究人員就發現,30% 的肺腺癌患者都存在 KRAS 突變。KRAS 對人類癌癥影響十分大:當正常時能控制調控細胞生長的路徑;發生異常時,則導致細胞持續生長。而且,這些腫瘤也存在研究中使用香煙煙霧暴露所產生的表觀遺傳異常。

“當你吸煙時,你正在建立表觀遺傳變化的基礎,我們假設這會提高你的肺癌患病幾率。而如果你不是煙民,你患肺癌的風險就較低。”該研究高級作者、約翰斯·霍普金斯大學 Sidney Kimmel 癌癥綜合中心的 Stephen B. Baylin 說,“如果你是一個吸煙者,盡管你仍然有十之八九的機會不患肺癌,但因為這些表觀遺傳變化,你面臨的風險仍較高。”

Baylin 和同事發現,在煙霧暴露的 10 天內,肺細胞開始表現出異常。第一個變化是 DNA 損傷的細胞信號,以及與蛋白質 DNA 的更緊密結合,這些都有助于出現上述表觀遺傳變異。僅僅在 10 到 15 個月后,DNA 開始被大量的異常甲基化標記所覆蓋。

之后,研究人員將單一的 KRAS 突變引入肺細胞,然后移植入小鼠體內。這些細胞既包括暴露于香煙中的,也包括沒有暴露的。結果顯示,只暴露了 6 個月的細胞沒有發展成腫瘤,但暴露了 15 個月出現了表觀遺傳變化的細胞,在小鼠體內發生癌變。

研究人員表示,這項工作表明了不同的突變的可能性,但如果在一定的時間和周期內停止吸煙,那么人們也有機會降低發病幾率。“我們假設是有潛在可逆性變化導致了某一種肺癌。”該研究第一作者、約翰斯·霍普金斯大學博士后研究員 Michelle Vaz 說。


11平均而言,一到十種突變足以促進癌癥產生

在一項針對29種癌癥類型的7500多種腫瘤的研究中,來自英國韋爾科姆基金會桑格研究所、歐洲生物信息學研究所和弗朗西斯-克里克研究所的研究人員首次對癌癥產生所需的突變數量進行毫無偏見的估計。他們通過改進進化領域中的一種技術來證實平均而言,1~10種驅動突變(driver mutation)是癌癥產生所必需的。這些結果也證實促進癌癥產生的突變數量在不同的癌癥之間存在著相當大的差異。相關研究結果在線發表在Cell期刊上。論文通信作者為韋爾科姆基金會桑格研究所的Peter Campbell博士和Inigo Martincorena博士。

在這項新的研究中,這些研究人員開發出一種方法來發現哪些基因參與癌癥進化和這些基因發生多少突變會促進癌癥產生。在未來,這類方法可能在臨床中被用來鑒定在一名患者體內存在的上千種突變中,哪幾種突變促進他/她的癌癥產生。

150多年前,Charles Darwin描述了不同的物種在自然選擇過程是如何進化的。癌癥也是通過自然選擇---它作用于我們體內的細胞隨著時間的推移而積累的突變---而產生的。在這項研究中,這些研究人員從進化角度對29種不同癌癥類型的7664種腫瘤中的自然選擇進行量化。

這項研究的一個突出的發現是體內的細胞對突變耐受性良好。這是令人吃驚的,這是因為個人從父母那里遺傳的突變經常是耐受性較差的,而且通常會隨著時間的推移從人類中消失。然而,在人體的細胞中,隨著癌癥的產生,幾乎所有的突變都會持續存在,但不會影響細胞的存活。

這些研究人員也對導致29種不同癌癥類型的主要癌基因進行登記。他們發現了幾個新的癌基因,并確定了當前的癌基因清單的完整程度。

Campbell博士說,“我們解決了一個長期存在的從上世紀五十年代就開始引發爭論的問題:一個正常的細胞需要多少突變才能轉化為一個癌細胞?答案是一小部分。比如,平均而言,每名患者中的大約4種突變會觸發肝癌產生,然而結直腸癌通常需要大約10種驅動突變。”

Martincorena博士說,“在這項研究中,我們揭示出大約一半的促進癌癥產生的關鍵性突變在迄今為止未被鑒定為癌基因的基因中發生。人們已對參與癌癥產生的最為重要的基因有了深入的了解;但是還有更多的基因尚未被發現。我們將需要進行過DNA測序的癌癥數量匯總到上萬種,以便發現這些尚未被鑒定出的基因。”

這項研究中開發的新方法是個人化癌癥治療方面取得的重大進展。在未來,類似的技術也可用于臨床以便在每種腫瘤內通常發現的上千種突變中,鑒定出導致一名給定的患者中的癌癥產生的特定突變。


12新型乳腺癌藥物能擊敗誘發多種類型癌癥的癌基因-Ras

很多科學家都認為,阻斷癌基因Ras的功能是癌癥治療的“必殺技”,因為這些基因的突變會驅動癌癥多種不同類型癌癥的發展,人類機體中存在三種不同的Ras基因:H-Ras、K-Ras和N-Ras,這些Ras基因和癌癥的發生直接相關;近日,一項刊登在國際雜志Oncotarget上的研究報告中,來自弗吉尼亞聯邦大學Massey癌癥中心的研究人員通過研究發現,一種批準的乳腺癌藥物來那替尼(neratinib)不僅能夠阻斷Ras基因的功能,還能夠阻斷其它多個致癌基因的功能。

這項研究中,研究人員想通過研究確定是否藥物來那替尼單獨使用或同其它藥物制劑聯合使用,能夠幫助殺滅非小細胞肺癌細胞(NSCLC),這類癌細胞會對藥物阿法替尼(afatinib)產生耐藥性,阿法替尼和來那替尼被認為能夠抑制EGFR和HER2激酶的功能,這些激酶能夠調節癌細胞的生長以及化療耐藥性;阿法替尼類似于來那替尼,然而來那替尼卻能夠不可逆地將其吸附到EGFR和HER2激酶上,這種吸附作用就能夠永久阻斷受體的功能,誘發細胞被靶向降解,如今研究者發現,藥物來那替尼實際上能夠殺滅對阿法替尼耐藥的NSCLC細胞。 研究者Dent博士表示,當我們在顯微鏡下觀察細胞時,我們能夠看到來那替尼(而不是阿法替尼)能夠促進較大的囊泡在細胞外膜附近形成,在這些囊泡中,我們發現,EGFR和HER2的受體會被破碎,但同時我們還發現了陰性的對照受體—c-MET;在科學研究中,陰性的對照實驗常常并不會發揮作用,而且這就進一步驗證了科學家們想要證明的實驗結果。如果來那替尼能夠在不吸附的情況下對c-MET進行破碎,那么獲取其還會破碎其它的細胞膜蛋白。

研究人員所觀察到的囊泡是自噬過程的一部分,自噬是一種天然的機制,其會破碎并且再循環細胞中多余的組分,由于其是一種膜蛋白,隨后研究人員就開始對Ras進行研究,有證據顯示,常用的癲癇藥物丙戊酸能夠影響細胞自噬的調節,因此研究者決定檢測是否這種藥物能夠同來那替尼一起聯合作用來阻斷Ras的活性。

除了對阿法替尼耐藥的NSCLC細胞外,研究人員還檢測了丙戊酸和來那替尼聯合對人類胰腺癌和卵巢癌衍生細胞上的作用效果,這些癌細胞中分別含有K-Ras突變及N-Ras突變。Dent表示,我們發現,藥物來那替尼能夠誘發細胞質膜出現一系列的“地震波”,不僅會促進ERBB家族受體(EGFF和HER2)降解,還會促使細胞膜中其它相關的受體被降解。我們計劃進行額外的實驗來更好地理解該過程。


13雙磷酸鹽或可降低乳腺癌死亡率

據英國《衛報》報道,英國最大的一家乳腺癌慈善機構稱,如果有更多的婦女獲能夠得一種可以預防這種疾病的藥物,則可以挽救其生命。

報道稱,平價藥物——雙磷酸鹽(Bisphosphonates),可減少英國乳腺癌死亡人數。雙磷酸鹽每天的成本約為43便士,用于治療骨質疏松癥。2015年的一項研究表明,這種藥還可以減少絕經后10年內的乳腺癌患者的發病數量,經過治療后,她們的復發率從8.8%降到了6.6%。

英國最大的乳腺癌慈善機構(Breast Cancer Now)由抗英國乳腺癌慈善機構和英國防治乳腺癌運動兩家機構合并而成,該機構聲稱,他們目前正在為所有絕經婦女提供治療乳腺癌的藥物。蘇格蘭和威爾士的女性更容易獲取這種藥,因為蘇格蘭和威爾士的大部分癌癥中心都有售賣渠道。盡管并非所有患者都能從中受益,但它估計,如果英國所有乳腺癌患者都接受這種藥物,那么每年就會減少1180例死亡病例,相當于所有死亡病例的十分之一。此外,英國乳腺癌組織和英國國民健康服務中心的乳腺癌臨床專家小組也支持使用雙磷酸鹽。

該慈善機構在一份報告中稱,在過去25年的發展后,資金缺乏導致乳腺癌的進展“停滯不前”。英國臨床調試組的信息公開請求表顯示,國內208個臨床調試組中只有42個(20.2%)常為絕經后的病人提供這些藥物。還有13家臨床調試組(6.2%)表示,他們也即將投入這項行動。由于大量乳腺放射科醫生流失,人們對篩查的接受率降低,(到2020年將減少21%,到2025年將減少32%)危機正在隱約逼近。

“雖然我們在近幾十年看到了實實在在的進步,但這些數據凸顯了英國國民健康服務中心在乳腺癌診療方面到達了一個令人擔憂的瓶頸期。”該機構首席執行官摩根(Morgan)說。“資金壓力現在正影響著英國癌癥戰略,但繁文縟節仍在阻止科研的重大突破惠及英國國民健康服務中心的患者。”“在發病率越來越高的情況下,政府和英國國民健康服務中心沒有解決疾病預防和繼發性乳腺癌的問題——我們需要看到緊急行動。”

然而,英國國民健康服務中心并未接受該機構的新發現。英國國民健康服務中心的一位發言人說:“這份報告存在根本性的缺陷。目前乳腺癌的存活率處于歷史最高水平。除了升級現代放射治療設備,確保更快地獲得最有前景的新癌癥藥物之外,我們還計劃在未來兩年內投資2億英鎊來支持現代化診療。”


14、促進癌變的轉錄因子或能有效抑制黑色素瘤發展

近日,一項刊登于國際雜志Cell Reports上的研究報告中,來自Roswell Park癌癥研究所的研究人員通過研究發現,對一種癌癥類型非常有效的療法或許會促進其它類型的癌癥不斷進展,相關研究或有望幫助研究人員開發能夠有效抵御癌癥的新型療法。

轉錄因子FOXQ1是一種大家熟知的癌基因,此前研究人員發現FOXQ1與機體癌變發生直接相關,包括多種類型的乳腺癌、結直腸癌、肝癌和卵巢癌等,為了更好地理解FOXQ1參與其它類型癌癥的發病機制,研究人員Mikhail Nikiforov等人調查了蛋白FOXQ1在黑色素瘤發病過程中所扮演的關鍵角色,黑色素瘤是一種特殊類型的癌癥,相比其它癌癥而言,黑色素瘤的發病源于不同類型的細胞。

研究者發現,FOXQ1能夠抑制黑色素瘤細胞的生長;Nikiforov教授表示,這項研究中最大的發現就是,FOXQ1能夠準確抑制黑色素瘤細胞中相同的基因并且抑制癌變進程,此前研究人員并未發現過癌細胞能夠對單一基因產生如此大的反應,當然了這對于有效管理癌癥(比如開發新型療法)或許非常重要,同時相關研究結果也能幫助癌癥患者在消滅癌癥的同時避免藥物的不正確使用。

研究人員認為,轉錄因子FOXQ1能夠抑制誘發癌變的黑色素瘤細胞中相同過程的發展,而這一過程取決于兩種類型蛋白質之間的平衡,即b-連環蛋白和TLE家族成員;當同FOXQ1相互作用時,這些蛋白就能夠將彼此轉化成為轉錄激活子或抑制子,從而就能夠誘導或者抑制N-鈣粘蛋白(CDH2基因)的表達,而N-鈣粘蛋白是腫瘤侵襲和轉移的主要調節子。

最后研究者Nikiforov總結道,我們希望未來能夠對上述相互作用進行更為深入的研究,同時利用這種逆響應過程更好地理解如何更好地控制黑色素瘤和癌變的發生,也為開發新型抗癌療法提供新的希望。


15、維持化療前進行SBRT可改善轉移性非小細胞肺癌的生存

根據最近一項II期研究的結果,在開始維持化療之前進行立體定向體內放射治療(SBRT)能夠顯著改善有限轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者的無進展生存期(PFS),該結果在圣地亞哥舉行的美國放射腫瘤學會(ASTRO)年會上公布。

美國德克薩斯大學放射腫瘤學助理教授Puneeth Iyengar博士認為,即使在免疫治療時代,也沒有大量的轉移性NSCLC患者對全身治療持續耐受,然而,我們的結果,針對每個癌癥領域放射治療的增加大大改善了患者對后續化療的反應。這一發現表明,包括放射治療在內的局部治療可以與化療聯合起來,以延長轉移性NSCLC局部復發患者復發的時間。

主要背景

大約60%的非小細胞肺癌(NSCLC)患者處于IV期疾病,但按照標準一線化療,引入維持化療會導致無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)受益有限。晚期疾病的進展最常見于原發部位,通過介入局部的立體定向消融放射治療(SAbR),與維持化療相比,PFS和OS有改善的潛力。

立體定向消融放射治療與手術不同,是無創性的,毒性作用有限,允許NSCLC化療快速開始。體內越來越多的部位適合SAbR治療5次或更少的治療。最近全球調查顯示,盡管缺乏更高級別的數據,但是SABR已經被大量應用于轉移性NSCLC患者的鞏固或搶救方案。根據以往的經驗,研究人員嘗試進行了一項隨機的第2階段研究,驗證SAbR是否可以與維持化療協同作用以改善患者的PFS。

主要方法

共有29名患者(9名女性和20名男性)IV期NSCLC患者入組; 14例(中位數[年齡] 63.5 [51.0-78.0]年)分配給SAbR加維持化療組,15例(中位數[年齡],年齡70.0 [51.0-79.0])分配到維持化療組。患者必須接受4至6個周期的一線鉑類化療,通過RECIST(實體腫瘤反應評估標準)獲得穩定的疾病或成像反應。接受EGFR陽性和/或ALK陽性NSCLC一線靶向治療的患者被排除。患者在登記前通過CT、PET-CT或磁共振成像診斷不超過6個位點的顱外疾病(包括原發性),以及在肝或肺中不得超過3個。一線和維持化療的選擇由醫學腫瘤學小組自行決定。 維持化療包括厄洛替尼,培美曲塞,多西紫杉醇,吉西他濱或貝伐珠單抗。 給予維持化療,直到出現疾病進展,不能容忍的毒性作用或死亡。中位隨訪9.6個月。

主要結果

臨床分析發現,SAbR加維持化療組的PFS(9.7個月)比維持化療單獨治療組(3.5個月)有顯著改善(P = 0.01) 兩組的毒性作用相似。 沒有現場失敗,SAbR組的整體復發率較低,而單獨接受維持治療的患者在現有疾病部位外出現進展。

主要結論

維持化療前合并SAbR與單純維持化療相比,有效轉移性NSCLC患者的PFS幾乎翻了三倍,而毒副作用沒有差異。SBRT加維持化療也有利于局部控制率和遠處轉移延遲。患有SBRT的患者在原發性疾病部位沒有復發,而僅接受維持治療的患者中,僅有原始疾病部位的7次失敗。在分析時,接受維持化療的15例患者中有10例進展了,而14例也接受放射治療的患者中有4例發生了進展。后者的直接放射治療區域均無復發。

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