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CDK4/6抑制劑在K-RAS突變的肺癌中或有一席之地

發布時間:[2017-11-07 ]

導讀:盡管細胞周期素依賴性激酶(CDK)早在20年前就已經被發現,但是早期研制的CDK抑制劑的毒性均較高。現在,新一代選擇性的CDK4/6抑制劑已經進入了臨床應用階段,用于乳腺癌患者的治療。

這些新藥也擬在K-RAS突變的惡性腫瘤患者中進行嘗試。初期的研究結果表明其前景良好,但是在K-RAS突變的非小細胞肺癌(NSCLC)的Ⅲ期臨床研究JUNIPER中,CDK4/6抑制劑abemaciclib卻未能達到研究終點。 

不過,一次臨床研究的失敗可能不代表這條路走不通。那么,K-RAS突變與CDK4/6究竟有什么淵源呢?目前CDK4/6抑制劑在哪些K-RAS突變的腫瘤中正在進一步探索呢?請看Burns教授如何詳解K-RAS與CDK4/6。

基礎機制:聯合表達預示腫瘤發展,抑制CDK4/6加速癌細胞衰老

由于K-RAS是人類惡性腫瘤中最常見的驅動基因之一,所以對于K-RAS基因的靶向治療的需求愈發迫切。

CDKs和KRAS信號均在癌癥發生發展過程中具有重要作用。CDK4/6可以通過Cyclin D磷酸化視網膜母細胞瘤腫瘤抑制蛋白,介導腫瘤細胞從G1期向S期轉化。CDK4/6的活性由INK4家族調節,INK4-CDK4/6-cyclin D軸經常在腫瘤細胞中基因性或外成性的改變。

并且,CDK4/6活性可能與抑制衰老和維持轉化細胞的作用。 

K-RAS突變是疾病發生發展時出現的最早、最重要的驅動基因之一。當K-RAS基因突變時,MEK/ERK、PI3K/AKT等下游通路,均會持續性激活。

K-RAS突變激活與20%的人類腫瘤發生相關。大多數K-RAS突變為第12號、13號密碼子的點突變,與EGFR單抗療效呈副相關。 

KRAS突變患者可以通過PCR為基礎的方法進行檢測,常用方法包括等位特異性PCR、實時PCR和核酸測序等方法。 

最近也有研究檢測外周血中ctDNA的K-RAS突變狀態,與組織檢測可以得到相似的結果。至少5%的樣本有非野生條帶即可考慮為K-RAS突變。 

K-RAS突變腫瘤中,約30%為肺腺癌,與K-RAS野生型腫瘤相比的預后更差。持續的RAS通路激活導致了更多突變的產生,進一步造成增殖、最終惡變。

K-RAS介導的肺腺癌模型中,CDK4的活性在腫瘤進展中扮演重要角色。CDK4和RAS聯合表達能夠誘導視網膜母細胞瘤腫瘤抑制蛋白的磷酸化,進一步導致侵襲性腫瘤的發生。更重要的是,CDK4的敲除可以導致KRAS表達的細胞選擇性衰老,這提示CDK4抑制劑可能是K-RAS突變NSCLC患者的選擇之一。

約50%的結直腸癌(CRC)患者中有K-RAS突變,并可以導致RAF/MEK/ERK信號通路的持續性激活。K-RAS突變提示應用抗EGFR藥物效果不佳。K-RAS突變的患者的治療選擇較少,目前沒有成功針對K-RAS基因突變的靶向藥物。

臨床應用:希望與失敗并存

從2015年2月開始,FDA先后批準了3個CDK4/6抑制劑用于激素受體(HR)陽性,HER-2陰性的進展期/轉移性乳腺癌患者。雌激素受體傳導通路與Cyclin D1-CDK聯系密切,可能與乳腺癌細胞對抗增殖藥物的敏感性相關,尤其是聯合內分泌治療時。不但如此,這些藥物也在K-RAS突變的腫瘤中做出了很多嘗試。

 Abemaciclib

Abemaciclib是CDK4/6抑制劑在K-RAS突變腫瘤臨床研究中發展最遠的一個。它是一種小分子CDK4/6抑制劑,對CDK4有更好的選擇性。Abemaciclib可以通過組織磷酸化、使視網膜母細胞瘤腫瘤抑制蛋白功能性失活,達到一致細胞周期進展的作用。

前臨床探究提示,CDK4的抑制對K-RAS突變的肺癌細胞是致命的。一項入組了225例患者的臨床研究,將abemaciclib應用在乳腺癌、NSCLC、膠質母細胞瘤和黑色素瘤患者中,探究了CDK4/6抑制劑在K-RAS突變NSCLC患者中的藥代動力學、安全性、臨床活性等結果。

68名NSCLC患者入組,29名有K-RAS突變。結果表明,K-RAS突變患者的疾病控制率為55%,野生型為39%。這些結果說明,K-RAS突變較野生型NSCLC患者對abemaciclib更為敏感。 

為了將最初的成功進一步推進,他們在2014年開展了JUNIPERⅢ期臨床研究。該研究應用abemaciclib+最佳支持治療對比厄洛替尼+最佳支持治療,在既往接受過多線治療的Ⅳ期NSCLC患者中進行。 

患者被隨機分入abemaciclib 200mg q12h組或厄洛替尼150mg qd組,主要研究終點為OS,次要研究終點為無進展生存(PFS)時間和客觀緩解率(ORR)。 

遺憾的是,這項研究未能達到主要研究終點。但是相關企業表明,對照組的OS超過了根據既往數據的預期。同時,另一項研究表明,abemaciclib單藥可以獲得較好的PFS和OS,相關數據會在2018年的國際會議上發表。 

“雖然目前大多數的KRAS突變進展期肺癌患者的數據不夠好,但是我們仍對abemaciclib治療這種肺癌時的抗腫瘤活性持樂觀態度。” 

“Abemaciclib在NSCLC患者中的研究和其他癌種的研究也在繼續。目前,正在進行一個Pembrolizumab聯合abemaciclib的對Ⅳ期NSCLC、HR陽性HER-2陰性乳腺癌患者中的3臂Ⅰ期臨床研究。”

 Palbociclib

 3月31日,美國FDA批準了Palbociclib聯合AI應用于HR陽性,HER-2陰性的轉移性/進展期乳腺癌的一線治療。數據來源主要為2015年和2016年兩年FDA授予該藥物擴大適應證的加速評審資格。 

至于K-RAS野生患者,palbociclib在CRC和NSCLC中均獲得了較好效果。 

在K-RAS突變CRC的前臨床研究結果表明,該藥物可以有效抑制細胞增殖。患者來源的移植瘤模型中也表明,聯合MEK抑制劑和palbociclib可以使腫瘤消退。 

2017年ACCR年會中表明,palbociclib和PD-0325901(一種MEK抑制劑)可以在K-RAS突變的NSCLC中顯著提升患者的PFS。 

分開正在獨立進行的另一項Ⅰ/Ⅱ期臨床研究探究palbociclib和PD-00325901或binimetinib(另一種MEK抑制劑)在K-RAS突變 NSCLC患者中的療效與安全性,表現出了較好的抗腫瘤活性和可接受的不良反應發生率。

所以,CDK4/6抑制劑用于K-RAS突變患者以后也可以在聯合治療中進一步探索。就像其他所有激酶抑制劑一樣,CDK4/6抑制劑也不會是治愈性的,腫瘤細胞最終會找到耐藥的辦法。對于耐藥機制確定對于下一步治療策略的設計也十分重要。

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